維克托·安博斯和加里·魯夫肯通過對一種小蠕蟲——秀麗隱桿線蟲的研究，開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)和揭示了基因調(diào)控的新維度
2024年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)于今日揭曉。瑞典斯德哥爾摩當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月7日中午11時(shí)30分（北京時(shí)間17時(shí)30分）許，諾獎(jiǎng)委員會(huì)宣布，今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國麻省醫(yī)學(xué)院教授維克托·安博斯（Victor Ambros）和哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授加里·魯夫肯（Gary Ruvkun），以表彰他們“發(fā)現(xiàn)了microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用”。 今年諾獎(jiǎng)每個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)的獎(jiǎng)金維持在與去年相同的1100萬瑞典克朗（約744萬元人民幣）。
今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)聚焦于發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中用于控制基因活性的重要調(diào)控機(jī)制。遺傳信息通過一個(gè)被稱為“轉(zhuǎn)錄”的過程從DNA流到信使RNA（mRNA），然后通過細(xì)胞內(nèi)機(jī)制進(jìn)行蛋白質(zhì)生產(chǎn)。在那里，mRNA被翻譯，從而根據(jù)DNA中存儲的遺傳指令制造蛋白質(zhì)。自20世紀(jì)中葉以來，一些最基本的科學(xué)發(fā)現(xiàn)解釋了這些過程是如何工作的。
維克托·安博斯和加里·魯夫肯對不同細(xì)胞類型的發(fā)展方式很感興趣。他們發(fā)現(xiàn)了microRNA在基因調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用，這一突破性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理?，F(xiàn)在，已知的人類基因組編碼了1000多個(gè)microRNA。兩人的驚人發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的全新維度，microRNA被證明對生物器官的發(fā)育和功能至關(guān)重要。
安博斯和魯夫肯通過對一種小蠕蟲——秀麗隱桿線蟲的研究，開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)和揭示了基因調(diào)控的新維度。生物體內(nèi)的核糖核酸（RNA）分為兩種：一種是參與編碼蛋白質(zhì)的RNA，即能指導(dǎo)合成蛋白質(zhì)的信使RNA（mRNA）；另一種是不能編碼蛋白質(zhì)的RNA，即非編碼RNA。microRNA（微小核糖核酸）正是非編碼RNA中的一種。由于它的長度很短，僅由21-23個(gè)核苷酸組成，因此被稱為微小RNA。microRNA通過與靶mRNA的互補(bǔ)配對，在轉(zhuǎn)錄后水平上對基因的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控，導(dǎo)致mRNA的降解或翻譯抑制。
諾獎(jiǎng)委員會(huì)官方新聞稿稱，我們的器官和組織由許多不同類型的細(xì)胞所組成，但所有細(xì)胞的DNA中都儲存著相同的遺傳信息。人類染色體中存儲的信息，可以比作我們體內(nèi)所有細(xì)胞的“說明書”。每個(gè)細(xì)胞都含有相同的染色體，因此每個(gè)細(xì)胞都包含完全相同的基因集和完全相同的指令集。然而，這些不同的細(xì)胞卻表達(dá)著各異的蛋白質(zhì)類型，如肌肉細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞具有非常不同的特征。這些差異是如何產(chǎn)生的？答案在于基因調(diào)控，它允許每個(gè)細(xì)胞只選擇相關(guān)的指令。對基因活性的精確調(diào)控，確保在每種特定的細(xì)胞類型中只有正確的基因集是活躍的，這使得肌肉細(xì)胞、腸細(xì)胞和不同類型的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮其特殊功能。此外，基因活性必須不斷微調(diào)，以使細(xì)胞功能適應(yīng)我們身體和環(huán)境中不斷變化的條件。如果基因調(diào)控出現(xiàn)問題，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，如癌癥、糖尿病或自身免疫系統(tǒng)疾病。因此，了解基因活性的調(diào)控是幾十年來科學(xué)界的重要目標(biāo)之一。
在20世紀(jì)60年代，有研究表明，被稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)可以與DNA中的特定區(qū)域相結(jié)合，并通過確定產(chǎn)生哪些mRNA來控制遺傳信息的流動(dòng)。從那時(shí)起，科學(xué)家已經(jīng)鑒別出數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子，長期以來人們認(rèn)為基因調(diào)控的主要原理問題已經(jīng)得到解答。然而在1993年，今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者發(fā)表了意想不到的發(fā)現(xiàn)，描述了一種新的基因調(diào)控水平，并證明它在整個(gè)進(jìn)化過程中具有極高的重要性。
20世紀(jì)80年代末，維克托·安博斯和加里·魯夫肯是美國生物學(xué)家羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員，霍維茨與Sydney Brenner和John Sulston一起于2002年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。在霍維茨的實(shí)驗(yàn)室里，他們研究了一種相對不起眼的1毫米長的蛔蟲秀麗隱桿線蟲。盡管秀麗隱桿線蟲體型較小，但它擁有許多特殊的細(xì)胞類型，如神經(jīng)和肌肉細(xì)胞，這些細(xì)胞也存在于更大、更復(fù)雜的動(dòng)物中，使其成為研究多細(xì)胞生物中組織如何發(fā)育和成熟的有用模型。安博斯和魯夫肯對控制不同遺傳程序激活時(shí)間的基因感興趣，這些基因確保各種細(xì)胞類型在正確的時(shí)間發(fā)育。他們研究了兩種蠕蟲突變株——lin-4和lin-14，它們在發(fā)育過程中表現(xiàn)出遺傳程序激活時(shí)間方面存在缺陷。兩人希望鑒別出其中突變的基因，并了解它們的功能。安博斯之前已經(jīng)證明，lin-4基因似乎是lin-14基因的負(fù)調(diào)控因子。然而，lin-14的活性是如何被阻斷的尚不清楚。兩人對這些突變體及其潛在的關(guān)系很感興趣，并著手解決這些謎團(tuán)。
在完成博士后研究后，維克托·安博斯在哈佛大學(xué)新成立的實(shí)驗(yàn)室里分析了lin-4突變體。他們獲得了一個(gè)意想不到的發(fā)現(xiàn)——lin-4基因產(chǎn)生了一種異常短的RNA分子，該分子缺乏蛋白質(zhì)產(chǎn)生的密碼。這些令人驚訝的結(jié)果表明，lin-4的這種微小RNA是抑制lin-14的原因。
與此同時(shí)，加里·魯夫肯在麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院新成立的實(shí)驗(yàn)室中研究了lin-14基因的調(diào)控。與當(dāng)時(shí)已知的基因調(diào)控方式不同，魯夫肯證明，lin-4抑制的不是lin-14的mRNA的產(chǎn)生，而是通過關(guān)閉蛋白質(zhì)生產(chǎn)這種方式，且這種調(diào)節(jié)似乎發(fā)生在基因表達(dá)過程的后期。實(shí)驗(yàn)還揭示了lin-14 mRNA中的一個(gè)片段，該片段是lin-4抑制其表達(dá)所必需的。兩位獲獎(jiǎng)?wù)弑容^了他們的發(fā)現(xiàn)，從而取得了突破性的發(fā)現(xiàn)：短的lin-4序列與lin-14 mRNA關(guān)鍵片段中的互補(bǔ)序列相匹配。安博斯和魯夫肯進(jìn)行了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，表明lin-4 microRNA通過與其mRNA中的互補(bǔ)序列結(jié)合，來關(guān)閉lin-14，從而阻斷l(xiāng)in-14蛋白的產(chǎn)生。一種新的由以前未知的RNA——microRNA介導(dǎo)基因調(diào)控原理由此被人類發(fā)現(xiàn)，該研究成果于1993年發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的兩篇文章中。
然而，研究成果發(fā)表后最初卻遭到了科學(xué)界的冷遇。盡管結(jié)果很有趣，但這種不尋常的基因調(diào)控機(jī)制被認(rèn)為是秀麗隱桿線蟲的一種特性，可能與人類和其他更復(fù)雜的動(dòng)物無關(guān)。2000年，當(dāng)魯夫肯的研究小組發(fā)表了他們發(fā)現(xiàn)的另一種由let-7基因編碼的microRNA時(shí)，這種看法發(fā)生了變化。與lin-4不同，let-7基因存在于整個(gè)動(dòng)物界。這篇文章引起了科學(xué)界極大的興趣，在接下來的幾年里，人們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種不同的microRNA。今天，我們知道人體中有1000多個(gè)不同microRNA的基因，microRNA對基因的調(diào)控在多細(xì)胞生物體中是普遍存在的。
除了繪制新的microRNA圖譜外，幾個(gè)研究小組的實(shí)驗(yàn)還闡明了microRNA如何產(chǎn)生并傳遞到受調(diào)節(jié)的mRNA中的互補(bǔ)靶序列機(jī)制。microRNA的結(jié)合導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成的抑制或mRNA的降解。有趣的是，單個(gè)microRNA可以調(diào)節(jié)許多不同基因的表達(dá)，相反，單個(gè)基因可以由多個(gè)microRNA調(diào)節(jié)，從而協(xié)調(diào)和微調(diào)整個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)。
用于產(chǎn)生功能性microRNA的細(xì)胞機(jī)制也被應(yīng)用于在植物和動(dòng)物中制造其他小RNA分子，例如作為保護(hù)植物免受病毒感染的一種手段。2006年獲得諾貝爾獎(jiǎng)的Andrew Z.Fire和Craig C.Mello描述了RNA干擾，即通過向細(xì)胞中添加雙鏈RNA來滅活特定的mRNA分子。
由安博斯和魯夫肯首次揭示的microRNA基因調(diào)控已經(jīng)工作了數(shù)億年，這種機(jī)制使越來越復(fù)雜的生物體得以進(jìn)化。我們從遺傳學(xué)研究中知道，沒有microRNA，細(xì)胞和組織就不能正常發(fā)育。microRNA的異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致癌癥，在人類中發(fā)現(xiàn)的編碼microRNA的基因突變，可導(dǎo)致先天性聽力損失、眼睛和骨骼等的疾病。產(chǎn)生microRNA所需的一種蛋白質(zhì)突變會(huì)導(dǎo)致DICER1綜合征，這是一種罕見但嚴(yán)重的、與各種器官和組織中的癌癥有關(guān)的綜合征。
獲獎(jiǎng)?wù)吆啔v：
維克托·安博斯，于1953年出生于美國新罕布什爾州漢諾威。1979年，他在麻省理工學(xué)院（MIT）獲得博士學(xué)位，并于1979年至1985年在那里進(jìn)行了博士后研究。1985年，他成為哈佛大學(xué)的首席研究員。1992年至2007年，他是達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院的教授，現(xiàn)在是麻省醫(yī)學(xué)院的西爾弗曼自然科學(xué)教授。
加里·魯夫肯，1952年出生于美國加利福尼亞州伯克利。他于1982年獲得哈佛大學(xué)博士學(xué)位。1982年至1985年，他是麻省理工學(xué)院（MIT）的博士后。1985年，他成為麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的首席研究員，現(xiàn)任遺傳學(xué)教授。
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